Reflü tedavisinde deneysel yöntemler

Son 15 yıldır onlarca  endoskopik reflü tedavisi yöntemi denenmektedir. Bunların hiçbiri henüz laparoskopik anti-reflü girişimlere bir alternatif dahi olabilmiş değilllerdir. Çünkü pahalı ve tehlikeli olabilmenin yanı sıra etkinlikleri de son derece düşüktür. Kimi zaman basında promosyonlarına tanık olduğumuz bu tip endoskopik yöntemlerle ilgili olarak aşşağıdaki text’ in ve Prof. Yerdel ile yapılan röportajın okunması ciddi yarar sağlayacaktır. Çok özet olarak belki gelecekde işe yarayabilecek bu tip teknolojilerin ön ürünleri sadece araştırma kapsamında kullanılmalıdırlar !

Milyonlarca  kişiyi etkilemekte olan reflü hastalığının ilaç-diyet-sosyal hayat önlemleri ile rahatlayamayan ya da bunları ömür boyu uygulamak istemeyen hastalarına anti-reflü cerrahi dışında bir tedavi seçeneği sunabilmek amacı ile bir dizi endoskopik yöntem denenmiştir. Bunların büyük bölümü terk edilmiş olup birkaçı ise halen denenilmeye devam etmektedir.

Prof. Yerdel Canlı Yayında Anlatıyor

reflü tedavisinde ilaç mı cerrahi mi ? ilaç yan etkileri ve deneysel tedaviler.

prof yerdel canlı yayında reflü tedavisinin felsefesini ve cerrahi ya da ilaç/diyet tedavilerinin artı ve eksilerini aktarıyor. ilaçların yan etkilerinden ve ömür boyu alınmalarının bir şart olduğundan bahsediyor.

reflünün kesin tedavisinde neden tek yöntem cerrahi ?

kendisine deneysel bir reflü tedavisi uygulanmış hastamız yaşadıklarını canlı yayında anlatıyor. denysel yöntemin ne oranda başarısız olduğunu ve anti-reflü ameliyatla reflüsünün nasıl aniden ortadan kalktığını son derece net ifadelerle aktarıyor.

Deneysel yöntemler başlığı altında ele aldığımız tüm endoskopik yöntemlerin öne sürülmesindeki ortak amaç ; reflü hastasını klasik anlamda ameliyat etmeksizin reflüye yol açan mekanik bozukluğun ağızdan sokulan birtakım „endoskopik“ gereçlerle kısmen de olsa ortadan kaldırılmasına yöneliktir. Bu yöntemlerin gerçek ve geçerli bir anti-reflü tedavi seçeneği haline gelmeleri ise ancak ve ancak kar/zarar oranlarının çok iyi olabilmesi durumunda mümkün olabilecektir. Yani aslında bir ameliyat olmadıkları için anestezi gerektirmemeleri ve  „sıfır“ risk taşımaları ve bu arada da reflü kontrolünde uzun dönemde çok etkili olduklarının kanıtlanması gerekmektedir.

Ne var ki bu yöntemler sunulma şekillerinin aksine aslında bir „ameliyattırlar“. Bu yöntemleri denemekte olan araştırmacılar da zaten “trans-oral cerrahi” yani ağızdan yapılan cerrahi tanımlamasını kullanmaktadırlar. Laparoskopik anti-reflü girişimlerde karın ön duvarındaki milimetrik deliklerden girilerek direkt gözlem altında yapılan onarımı ağızdan bazı aletleri sokarak kısmen „körlemesine“ ve maalesef yarım yamalak yapma esasına dayanırlar ve mutlak surette anestezi gerektirirler. Gene tüm endoskopik anti-reflü girişimlere ait „ölüm“ dahil çok ciddi komplikasyonlar bildirilmiştir ve risksiz olmaktan da uzaktırlar.  Daha da önemlisi reflü kontrolünde kısa dönem sonuçları bile laparoskopik anti reflü cerrrahiye oranla kıyaslanamayacak derecede kötü olup uzun dönem sonuçları ise hiç bilinmemektedir. Dolayısı ile bunların tümü halen deneysel özelliklerini korumaktadır.

Tüm endoskopik yöntemlerle ilgili olarak FDA’ye bildirilmiş komplikasyonlara ulaşabileceğiniz bir link: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfMAUDE/search.cfm

Bu yöntemlerin öne sürülmesinden günümüze değin tıp literatürü daha ziyade bunların hastalara bir zarar verip vermedikleri ya da uygulanabilme güvenliği  ile ilgilenmiş ve asit kaçağını etkin biçimde azaltıp azaltmadıkları ve bu etkinin ne oranda sürekli olduğu hep göz ardı edilmiştir. Çünkü ortaya çıkmalarından sonraki erken dönemde ilk amaç “FDA” onayı alarak ticari markete sokulabilmeleri olmuş, hastalara ne oranda gerçek fayda sağladıkları  ise ciddi biçimde araştırılmamıştır. Son 4-5 yıldır ise az da olsa bu yöntemlerin sonuçları ile ilgili bazı kanıtlar elde edilmiştir. Bu kanıtlar özetle; bu yöntemlerin yutma borusu içine asit kaçağını yeterli biçimde azaltmadığı, uygulanılan  hastaların ancak yarısında ve sadece erken dönemde elde edilen iyilik hissinin de aslında bir duyarsızlığa (reflüsüzlüğe değil !!)  bağlı olduğu ve hayati risk de içerdikleri şeklindedir.

Bu nedenledir ki ; sayıları 10 ‘ a varan bu yöntemlerin çoğu terk edilmiş ve ancak 2 ‘ si mevcudiyetlerini 2011 yılına kadar taşıyabilmişlerdir.

Zamanımızda denenmeye devam eden endoskopik yöntemlerin üreticileri aşağıda sıralanan durumların bu yöntemlerin uygulanmasına kesin engel teşkil etmesi gerektiğini vurgulamaktadırlar:

  • Mide fıtığı çapının 2 cm den çok olması
  • Reflü hastalığının “eroziv”  tipte oluşu (yutma borusu alt ucunda endoskopide ciddi hasar gözlenmesi)
  • Yutma borusu alt  ucunda darlık ya da varis oluşu
  • Barrett  durumu

Anti-reflü girişim adayı reflü hastalarının % 90’a yakını yukarıdaki guruplara girdiğinden endoskopik tedavilerin denenebileceği çok kısıtlı bir hasta gurubu mevcuttur.

Bu kısıtlı guruba dahil olan hastalar ise mide fıtığı olmayan, Barrett’siz, yutma borusu alt ucu iç yüzeyinde ciddi hasar oluşmamış ve aslında hafif reflüsü bulunan kişiler olup bunlara muhtemelen hiçbirşey yapmamak en doğrusudur. Hele az da olsa risk içeren hiçbir girişim kanımızca bu tip hastalar açısından kabul edilemez.

 

Zamanımıza dek denenmiş endoskopik tedavi  yöntemleri:

  • Endoskopik dikiş atma yöntemleri (EndoCinch, Wilson Cook endoskopik dikme aleti, Syntheon anti-reflü cihazı , NDO plikasyon cihazı, EsophX plikatör)
  • Enjeksiyon tedavisi (Enteryx enjeksiyonu, Medtronik hidrojel Gatekeeper, plexiglass mikrosfer enjeksiyonu)
  • Radyofrekans tedavisi (Stretta girişimi)

Nadiren uygulanmış olan bu yöntemler’in başarısızlığı ile ilgili olarak merkezimizin de indirekt olarak deneyimi mevcuttur. Başka hekimler tarafından  bu yöntemlerden biri ile tedavi görüp hiçbir başarı sağlanamamış 10 kadar hastaya merkezimizde anti reflü cerrahi uygulanmıştır. “Yayınlar” da bu deneyimimiz ile ilgili olarak bir A.B.D. dergisinde çıkan yazımızın tam teksti bulunabilir. Görülebileceği gibi bu yöntemlerin bazıları sonradan yapılacak anti reflü ameliyatların bile başarısızlığına yol açabilmektedir.

Endoskopik dikiş atma

Endoskopik dikiş atma yöntemlerinin erken dönem sonuçları bile bu tekniklerin yaygınlık kazanamayacağını ortaya koyacak derecede kötü bulunmuş ve bu yöntemler dünyada hiçbir merkezde yaygın uygulama sahası bulamamışlar ve hemen hemen terk edilmişlerdir. Bunlar arasında kısmen hayatiyetini korumakta olan tek yöntem NDO tam kat plikasyon uygulaması olup bu yöntem promosyonunun yapıldığının aksine aslında bir ameliyattır. Anestezi gerektirir. Yaklaşık 20-30 dakika süren yarı “kör” bir işlemdir. Çok ciddi komplikayosyonlar ve ölümle sonuçlanan olumsuz yan etkileri bildirilmiştir. Uygulanımdan birkaç yıl sonra reflüsüzlük oranı % 55 ler mertebesinde olup kısa dönemde % 98 ‘lere yakın başarı bildirilmekte olan laparoskopik anti-reflü cerrahiye göre son derece başarısızdır. Çok yeni olarak da 5 yıllık sonuçları bildirilmiş olup bu süre sonunda hastaların halen ilaç kullanmama oranı % 30 olarak bulunmuştur ve bu oran kanımızca kabul edilemeyecek derecede düşüktür. Sadece mide fıtığı ve yutma borusu içinde tahribatı bulunmayan “hafif” reflülü hastalara uygulanabildiğini hatırladığımızda, hem ciddi riskleri bulunması ve hem de kısa dönem sonuçlarının yetersizliği nedenleri ile şu andaki hali ile kullanımının son derece tartışmalı olduğunu vurgulamakta yarar vardır. Zira bu hasta gurubunda en mantıklı tedavi ilaç kullanımına devam etmek ve muhtemelen hiçbir girişimde bulunmamaktır. Böyle bir hasta mutlak reflüsüzlük arzusunda ise ve kesinkez ilaç da kullanmak istemiyorsa 20-30 yıllık sonuçları bilinen ve % 95’lere varan oranda uzun dönem başarısı kanıtlanmış olan laparoskopik anti-reflü girişimlerden çok daha fazla yarar görecektir. Gene de yazılı olarak izin alınan hastalarda ve sadece bir araştırma kapsamında kullanılması söz konusu olabilir.

Çok yeni denenmekte olan EsophyX yöntemi de bir plikasyon metodudur ve henüz sonuçları hiç net değildir.

Konuyla ilgili literatür:

Von Rahden BHA ve arkadaşları

European Surgery 38:2006

Tüm endoskopik reflü tedavi yöntemlerini irdeleyen bir derleme. Henüz hepsinin deneysel yöntemler olduğuna dikkat çeken bir makale.

Pleskov D ve arkadaşları

Surgical Endoscopy 20:2007

Tam kat plikasyon cihazının kullanımı ile ilgili en uzun süreli sonuçların bildirildiği tek makale olup 33 olgu bildirimidir. 5 Yıl sonunda proton pompası blokürü kullanmama oranı % 30’lar civarındadır. 3 Yılda başarı oranı ise % 55 dir.

Torquati A ve aradkaşları

Surgical Endoscopy 21:2007

Tüm endoskopik reflü tedavi yöntemlerini irdeleyen bir derleme.

Frazzoni M ve arkadaşları

Alimentary Pharmacol Ther 34:2011

Bu makalede EsophyX, anti reflü cerrahi ile bilimsel olarak karşılaştırılmış ve sonuçların cerrahiye oranla ciddi boyutta başarısız olduğu kanıtlanmıştır

Enjeksiyon tedavisi

Enjeksiyon yöntemleri ise sınırlı bir hasta gurubunda, belli riskleri de kabullenerek uygulanmış ancak gerek hayati komplikasyonları ve gerekse başarısız kısa dönem sonuçları nedenleri ile giderek daha az uygulanır olmuşlar ve artık terk edilmişlerdir. Bu yöntemler arasında en ümit vaad edeni “enteryx” enjeksiyonu gibi gözükmüş ve bu yöntem ülkemizde de bazı merkezlerde neredeyse olur olmaz biçimde hastalara sunulmuş ve uygulanmıştır. Bu yöntemle ilgili olarak 2005 yılında dünyanın en prestijli gastroenteroloji dergisinde ilk kontrol grubu ile karşılaştırmalı sonuçlar yayınlanmış olup bunlar aşşağıda özetlenmiştir:

Deviere J ve arkadaşları

Gastroenterology  128:2005

64 reflü hastasına ya  endoskopi + Enteryx enjeksiyonu ya da salt endoskopi yapılmıştır. Sonrasında hastalar klinik sonuçlar ve PH metre ile asit reflünün azalıp azalmadığı açısından takip edilmişlerdir. 3 . ayda Enteryx uygulanmış gurubun % 68’inde  ilaç alma gereksinimi ortadan kalkmış , ancak hiçbir tedavi uygulanmamış gurupta da bu oran % 41 olarak bulunmuştur. Öte yandan Enteryx verilmesinin PH metre ile rakamsal olarak ölçülen yutma borusu içine asit kaçağı miktarını azaltmadığı gerçeği ortaya çıkarılmıştır.

Yukarıdaki çalışmanın yayınlanmasının ardından “enteryx” enjeksiyonunun gerek başarısızlığına ait elde edilen kanıtlar ve gerekse ölümle sonuçlanan olguların artması sonucunda bu yöntem de TERK EDİLMİŞTİR. Bu yöntem, FDA onayı bulunmasına karşın öylesine dramatik sonuçlar doğurmuştur ki üretici firma olan Boston Scientific ürününü tehlikelerinden dolayı piyasadan geri çekmiş ve FDA tarihindeki en önemli mahçubiyetlerinden birini daha yaşatmıştır.

Enteryx örneği bilinçli hastalar için çok ciddi bir uyarıcı örnektir. 2005 yılının sonuna kadar gerek A.B.D. ve gerekse Türkiye’de aslında yararına dair hiçbir ciddi kanıt olmamasına karşın birçok hastaya uygulanmış olan bu yöntemin birdenbire “yararsızlığı” ve “ölümcül komplikasyonları” nedenleri ile tarihe gömülmesi; hem bunun uygulayıcısı olan (ve kanıta dayalı tıbbı göz ardı edebilme serbestiyesine sahip) doktorların ve hem de çare aramakta olan reflü hastaların kulaklarına önemli bir küpe olmalıdır.

Radyofrekans (Stretta) tedavisi

Zamanımızda denenmeye devam edilen ikinci endoskopik yöntem ise Stretta girişimidir . Ön koşul olarak  3 cm den büyük mide fıtığı, Barrett ‘ i ve eroziv reflüsü olmayan bir alt hasta gurubunda uygulanabilecek olan Stretta girişimini biz son derece seçici davranarak çok çok özel durumlarda altı yıl önce bir iki kez  kullandık ve Enteryx skandalının ardından terk ettik. Zaten bu girişimi: anti-reflü ameliyat endikasyonu olup da ciddi ameliyat kontrendikasyonu bulunan yaşlı ya da genel durumu bozuk hastalara ve önceden başka merkezde  anti-reflü ameliyatı olup başarı elde edilememiş hastalara bir seçenek olarak sunabilmekte idik ve artık bu hastalarda bile önermemekteyiz.

Stretta girişimi endoskopik bir girişim olmasına karşın 30 – 40 dakika sürdüğünden yüzeyel de olsa genel anestezi altında yapılması zorunlu bir yöntemdir. Yapılan iş; kişinin yutma borusu alt ucuna bir radyo dalgası uygulayıcısı yerleştirmek ve kısmen körlemesine olarak bu bölgeye sapladığımız iğneler aracılığı ile enerji transferi yapmaktır. Amaç birkaç santim boyunca yutma borusu alt ucunda bir anlamda daralma yaratmak ve bunun sonucunda da yukarı asit kaçışını azaltmaktır. Ne var ki yöntemin ortaya çıkmasından bu yana ki , bu son 6-7 yıllık süreye denk gelmektedir, beklendiği oranda bir başarı elde edilememiş, ve 3 yıllık başarı oranı % 60-70 ler civarında kalmıştır. Cerrahi tedavinin ve hem de 20 yılı aşkın % 95 lik başarı oranına göre bu rakam kabul edilemeyecek derecede düşüktür. Daha da önemlisi Stretta girişiminin uzun dönem sonuçları hiç bilinmemektedir ve gene uzun dönemde ortaya çıkabilecek muhtemel yan etkileri de belirlenmemiştir. Daha basit anlatımla körlemesine ve kontrolsüz oluşturulan bir darlığın reflüye mani olup yutma güçlüğü oluşturmayacağının garantisini öngörebilmek imkansızdır. Klinik çalışmalar bu yöntemle asit reflüye bağlı şikayetlerin azaldığı olgularda bile yutma borusunun asitle tahrişinde azalma olduğunu net olarak kanıtlayamamıştır. Hatta asit reflünün ve bir anlamda yaralanmanın sürmesine karşın şikayetlerde azalma olduğu gerçeği ortaya çıkarılmıştır. Şikayetlerdeki azalmanın asit reflünün azalmaması ile birlikte oluşu; aslında etkinin o bölgedeki sinirlerin öldürülmesinden (nörolizis) kaynaklandığını düşündürmektedir.  Yani bir anlamda aşikar reflü durumu sinirlerin ortadan kaldırılması ile acıyı algılayamamamızı sağlayarak belki de sinsileştirilmekte ve uzun dönemde daha da tehlikeli hale getirilmektedir. Tüm bu soruların net cevabı malesef hiç bilinmemektedir. Dolayısı ile bu yöntemin Barrett’ li olgularda kullanılamayacağı ve Barrett’ e gidişi de engelleyemeyeceği düşünülmektedir.  Ayrıca bu yönteme ait % 1 oranında ciddi erken komplikasyonlar ve hatta ölümle sonuçlanan birkaç olgu da bildirilmiştir. Tüm bu nedenlerden ötürü, ve Enteryx tecrübesini de aklımızda bulundurduğumuzda; Stretta yöntemi halen deneysel özelliğini korumaktadır ve son zamanlarda basında sunulduğunun aksine aslında son derece sınırlı bir hasta gurubuna ve belli riskleri de kabul ederek önerilmelidir. Yeterli tecrübe birikiminin ardından bu yöntemin de terk edilmesi bir sürpriz olmayacaktır.

Stretta yönteminin kontrol gurubu ile karşılaştırıldığı tek çalışma mevcut olup bu da dünyadaki en prestijli gastroenteroloji dergisinde yayınlanmıştır. Sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Corley DA ve arkadaşları

Annals of Surgery 224:1996

Gastroenterology 125;2003

64 reflü hastasının 35 ine endoskopi + Stretta ve 29 una sadece endoskopi yapılmıştır .  6. ayda Stretta gurubunda % 61, hiçbirşey yapılmamış gurupta % 30 oranlarında reflü şikayetleri açısından iyilik saptanmıştır. Ancak Stretta gurubunda PH metrede asit reflünün azalmadığı ortaya çıkarılmıştır.

Zamanımızda hastalarımıza önerdiğimiz tüm tedavi yöntemlerinin başarısı KANITA DAYANDIRILMALIDIR.  STRETTA yönteminin relü hastalarındaki muhtemel yararları halen hiç net değildir. Gerek asit reflüye mani olamadığının kanıtlanmış olması ve gerekse erken dönem başarı oranının beklenenden az oluşu nedenleri ile dünyanın en ünlü gastroenterologları bile ciddi uyarılarda bulunmaktadırlar.

Nicholas J Shaheen, 128:2005  Gastroenterology dergisindeki “editorial” mahiyetindeki derlemesinde bu konuya dikkati çekmiş özetle şunları vurgulamıştır:

Shaheen ve arkadaşları

Gastroenterology 128;2005

  • Stretta ve Enteryx komplikasyonsuz değildir
  • Stretta ya ait 3 ölüm vakası bildirilmiştir
  • Enteryx enjeksiyonuna ait 5 ölüm vakası bildirilmiştir
  • Yutma borusuna asit kaçağını azaltamamaktadır bu yöntemler
  • Bu yöntemlerin ilaçlardan daha üstün olduğuna ait bir kanıt yoktur
  • İlaçlardan yarar görmekte olan reflü hastasına önerilmemelidirler
  • İlaçlara alternatif aranıyorsa tecrübeli ellerde anti-reflü cerrahi çok daha etkindir
  • Bu yöntemlerin bir « izinli » klinik çalışma dışında kullanılmamaları gerekir
  • Bu yöntemler ancak şu durumlarda kullanılabilirler :
    • Anti-reflü cerrahi imkansız ise
      • Çok yaşlı, beklenen yaşam süresi sınırlı hasta
      • Yutma borusu hareketliliğindeki azalma aşırı olup anti-reflü ameliyatdan çekiniliyorsa

Romagnuolo J

Canadian Journal of Gastroenterology 18:2004

Endoskopik anti-reflü yöntemler henüz “primer” (birincil) tedavi olma konumuna gelememişlerdir. Literatür taraflı yazılarla doludur. Gerçek ve ciddi komplikasyonları vardır ve etkinlikleri hiç de iç açıcı gözükmemektedir.

Smout AJPM

Current Opinion in Gastroenterology 22 ;2006

Endoskopik anti-reflü girişimlere ilgi hızla azalmaktadır. Bunun nedeni ; kontrollu çalışmaların yayınlanması ile asit reflüye mani olamadıklarının ve ciddi komplikasyonlarının olabildiğinin ortaya çıkmış olmasındandır.

Cassara JE

Current Opinion in Gastroenterology 22 ;2006

Mevcut literatür endoskopik anti-reflü girişimlerin uzun süreli etkisine hiçbir ışık tutumamaktadır. Bu girişimlerin aktif ilaç tedavisi ile bilimsel biçimde karşılaştırıldığı data üretilmemiştir. Çalışmaların büyük çoğunluğu sübjektif « son-nokta » ‘ lara dayandırıldığından ciddi biçimde « plasebo » etkisi tehdidi altındadırlar. Hiçbir tekniğin diğerine üstünlüğü de gösterilmemiştir. Dolayısı ile rutin klinik pratiğine girebilmeleri çok ciddi çalışmalar gerektirmektedir.

Röportaj – Deneysel Yöntemler